近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)和生物制藥行業(yè)的飛速發(fā)展，生物制藥工藝設(shè)備扮演著不可或缺的角色。然而，由于設(shè)備的大規(guī)模和復(fù)雜性，故障和停機(jī)時(shí)間的持續(xù)增加已經(jīng)成為影響生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量的重要問題。因此，預(yù)防故障的發(fā)生和提高設(shè)備的可靠性，對于生物制藥企業(yè)來說尤為重要。
1六西格瑪?shù)母攀?/p>
六西格瑪（Six Sigma）是一種改善企業(yè)質(zhì)量流程管理的技術(shù)，旨在提高組織的效率和質(zhì)量，并降低成本和浪費(fèi)，達(dá)到更佳的管理效果。六西格瑪旨在通過優(yōu)化業(yè)務(wù)流程、優(yōu)化資源利用、提高產(chǎn)品和服務(wù)質(zhì)量以及降低成本來實(shí)現(xiàn)組織的績效提升；強(qiáng)調(diào)從客戶價(jià)值的角度出發(fā)，通過使價(jià)值流暢通，減少浪費(fèi)并消除缺陷來滿足客戶需求。
六西格瑪方法中的DMAIC模型是一個(gè)常用的問題解決工具，它被用于改進(jìn)現(xiàn)有的業(yè)務(wù)流程。如圖1所示，DMAIC代表以下五個(gè)階段：Define（定義）：在這個(gè)階段，確定項(xiàng)目的范圍和目標(biāo)，識別與客戶需求相關(guān)的關(guān)鍵特征和要求；明確問題，并制定項(xiàng)目計(jì)劃。Measure（測量）：收集數(shù)據(jù)來了解當(dāng)前的過程狀況，建立基準(zhǔn)和度量指標(biāo)，以便后續(xù)的改進(jìn)工作有一個(gè)可比較的基礎(chǔ)。Analyze（分析）：在這個(gè)階段，使用統(tǒng)計(jì)和分析工具來識別問題的根本原因；通過對數(shù)據(jù)的深入分析，確定主要的影響因素，并找出潛在的改進(jìn)機(jī)會。Improve（改善）：在這個(gè)階段，制定并實(shí)施改進(jìn)計(jì)劃，以解決根本原因，并達(dá)到預(yù)期的改善效果；通過使用各種改進(jìn)工具和技術(shù)，優(yōu)化流程以提高效率和質(zhì)量。Control（控制）：在改進(jìn)階段后，控制階段用于確保改進(jìn)效果能夠持續(xù)；制定控制計(jì)劃，建立監(jiān)控措施，跟蹤關(guān)鍵指標(biāo)，以確保流程繼續(xù)按照預(yù)期運(yùn)行，并及時(shí)識別和糾正任何偏差。使用DMAIC模型，組織可以系統(tǒng)地分析和改進(jìn)其業(yè)務(wù)流程，從而提高質(zhì)量、效率和客戶滿意度。這個(gè)模型能夠幫助團(tuán)隊(duì)在每個(gè)階段中有一個(gè)清晰的指導(dǎo)，從而達(dá)到目標(biāo)并持續(xù)改進(jìn)。
圖1 DMAIC模型圖
2生物制藥工藝設(shè)備的風(fēng)險(xiǎn)評估
風(fēng)險(xiǎn)評估是一個(gè)系統(tǒng)性的過程，用來確定和分析特定風(fēng)險(xiǎn)的潛在影響和可能性，風(fēng)險(xiǎn)評估的目標(biāo)是識別和評估潛在風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性，并確定其可能的影響范圍和概率。對已識別的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行進(jìn)一步的分析，包括評估風(fēng)險(xiǎn)的潛在影響和可能性，通過定量或定性的方法進(jìn)行，根據(jù)可用的數(shù)據(jù)和專業(yè)知識，評估風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生概率和可能的影響程度。
風(fēng)險(xiǎn)評估是根據(jù)科學(xué)的分析，采取相應(yīng)的措施進(jìn)行溝通，并且降低風(fēng)險(xiǎn)和改善的過程。
對于生物制藥工藝設(shè)備來說，首先，實(shí)施初步風(fēng)險(xiǎn)評估并確定會對整體產(chǎn)生影響的因素。工藝設(shè)備設(shè)計(jì)的目的和設(shè)計(jì)過程中，是否有關(guān)鍵的設(shè)計(jì)，以及關(guān)鍵功能的設(shè)置，會影響設(shè)備的運(yùn)行或產(chǎn)品的最終質(zhì)量，如果對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，將會對患者構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)。通過收集信息和參與相關(guān)方，識別可能會對設(shè)備或產(chǎn)品產(chǎn)生不利影響的各種風(fēng)險(xiǎn)，這包括內(nèi)部和外部的因素，如工藝的難易程度、設(shè)備的復(fù)雜性、技術(shù)的先進(jìn)性、人員能力等。工藝設(shè)備的設(shè)計(jì)要考慮到符合國家標(biāo)準(zhǔn)或者行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，比如，我國藥品監(jiān)督管理局頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》、Process validation for the manufacture of biotechnology（歐盟生物技術(shù)制造的工藝驗(yàn)證）、ASME BPE Bioprocessing Equipment（美國機(jī)械工程協(xié)會生物工藝設(shè)備指南）等要求。當(dāng)該設(shè)計(jì)的參數(shù)發(fā)生變化時(shí)，設(shè)備的性能是否產(chǎn)生變化；環(huán)境因素的改變，例如溫度、濕度、空氣質(zhì)量等改變，也可能影響設(shè)備的運(yùn)行，甚至對生產(chǎn)的產(chǎn)品有影響。保護(hù)人員的安全，是第一要考慮的因素，優(yōu)先于其他任何要素。
3生物制藥工藝設(shè)備風(fēng)險(xiǎn)識別和故障分析
3.1風(fēng)險(xiǎn)識別的方法
風(fēng)險(xiǎn)識別是對工藝設(shè)備或項(xiàng)目中，通過系統(tǒng)的方法和工具，全面分析和評估可能影響設(shè)備的因素。其目的是為了及早發(fā)現(xiàn)和理解潛在的威脅和機(jī)會，以便采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制策略，還應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況及時(shí)更新風(fēng)險(xiǎn)識別的結(jié)果，確保風(fēng)險(xiǎn)控制策略的適應(yīng)性和有效性。
要對生物制藥工藝設(shè)備的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行仔細(xì)的甄別和評估，對已確定的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行定性和定量分析，評估其發(fā)生的可能性和對項(xiàng)目的影響程度。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性、發(fā)生可能性和影響程度，對識別出的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行排序，確定應(yīng)優(yōu)先關(guān)注和處理的風(fēng)險(xiǎn)。如電力的穩(wěn)定供應(yīng)，對設(shè)備的正常運(yùn)行有重要作用；關(guān)鍵部件的狀態(tài)，也會對設(shè)備的功能帶來影響；部件的故障處理的及時(shí)與否，對產(chǎn)品質(zhì)量也會帶來影響。收集歷史數(shù)據(jù)，來了解當(dāng)前的運(yùn)行狀況，建立基準(zhǔn)和度量指標(biāo)，以便后續(xù)的改進(jìn)工作有一個(gè)堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
如果風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生，可能帶來后果的嚴(yán)重性，嚴(yán)重程度可以分為三個(gè)等級：高High、中Middle、低Low，例如，高High，表示可能會影響：產(chǎn)品質(zhì)量、人身安全、數(shù)據(jù)完整性等。
根據(jù)已有的經(jīng)驗(yàn)、工藝的復(fù)雜性、操作的簡便性等數(shù)據(jù)，獲得風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生可能性的數(shù)值。為建立統(tǒng)一基線，建立以下等級：可能性大I、可能性中II、可能性低III。
潛在風(fēng)險(xiǎn)造成危害前，可以通過檢測發(fā)現(xiàn)的概率，可檢測性的等級定義如下：（1）通過周期性手動控制可檢測到錯(cuò)誤；（2）通過應(yīng)用于每批的常規(guī)手動控制或分析可檢測到錯(cuò)誤；（3）自動控制裝置到位，監(jiān)測錯(cuò)誤（如警報(bào)）或錯(cuò)誤明顯（如錯(cuò)誤導(dǎo)致不能繼續(xù)進(jìn)下一階段工藝）。
通常將把嚴(yán)重性和風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性合在一起評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)級別，采用以下方式來確定風(fēng)險(xiǎn)級別（表1）。
表1
根據(jù)表1得到風(fēng)險(xiǎn)級別的高低后，對風(fēng)險(xiǎn)級別和可檢測性合并到一起來確定整體的風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性，通過如下方式對風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性進(jìn)行評價(jià)（表2）。
表2
3.2生物制藥工藝設(shè)備故障的分析
仔細(xì)觀察設(shè)備出現(xiàn)的故障現(xiàn)象，例如，異常聲音、圖譜變化、或流速不準(zhǔn)等，記錄下來以便后續(xù)分析。收集設(shè)備的技術(shù)資料、維護(hù)記錄和操作手冊等相關(guān)信息。了解設(shè)備的運(yùn)行原理、組成部件和關(guān)鍵參數(shù)等。根據(jù)故障現(xiàn)象和相關(guān)信息進(jìn)行原因分析。可以采用故障樹分析、故障模式和影響分析（FMEA）等方法，逐步排除可能的故障原因，確定最可能的原因。通過實(shí)驗(yàn)和測試驗(yàn)證最可能的故障原因。也可以使用專用分析工具和檢測器替換等方法，進(jìn)行故障復(fù)現(xiàn)和分析。根據(jù)故障原因制定修復(fù)方案，可以包括更換故障部件、調(diào)整設(shè)備參數(shù)、重新設(shè)計(jì)工藝流程或進(jìn)行維護(hù)保養(yǎng)等。按照修復(fù)方案執(zhí)行修復(fù)工作。注意維修操作的安全性和有效性，遵循設(shè)備制造商的操作規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)。在修復(fù)后進(jìn)行設(shè)備的功能測試和性能評估，確保故障已經(jīng)得到解決，對故障原因和修復(fù)措施進(jìn)行總結(jié)和歸納，可以編制故障數(shù)據(jù)庫，記錄設(shè)備故障信息和解決方法，為以后的故障排查提供參考。
4工藝設(shè)備故障預(yù)防的改進(jìn)措施
應(yīng)該根據(jù)設(shè)備的特點(diǎn)和使用環(huán)境制定合理的維護(hù)計(jì)劃，確定合適的維護(hù)方案，包括維護(hù)的內(nèi)容、頻率、費(fèi)用等，確保工藝設(shè)備得到充分的關(guān)注和維護(hù)。應(yīng)該對設(shè)備的各個(gè)部分和關(guān)鍵要素進(jìn)行全面的檢查，確保問題的全面發(fā)現(xiàn)和解決。對于每次的維護(hù)活動，應(yīng)該詳細(xì)記錄下來，包括維護(hù)內(nèi)容、時(shí)間、參與人員等信息。這樣可以追溯設(shè)備的維護(hù)歷史，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和解決重復(fù)出現(xiàn)的問題，提高維護(hù)效果。企業(yè)根據(jù)自身情況，選擇不同的維護(hù)方案，以期解決設(shè)備的可能故障，確定方案后，堅(jiān)決實(shí)施改進(jìn)計(jì)劃，并達(dá)到預(yù)期的改善效果。對于新建企業(yè)、或使用設(shè)備較少的企業(yè)，可以采用廠家推薦的標(biāo)準(zhǔn)維護(hù)方案，借鑒廠家的經(jīng)驗(yàn)，可以快速建立起設(shè)備使用的管理，也可以減少人員和費(fèi)用的投入。如果企業(yè)已經(jīng)使用設(shè)備多年，有成熟的設(shè)備管理經(jīng)驗(yàn)和工程人員，可以考慮自選維護(hù)的方案。當(dāng)設(shè)備用于生產(chǎn)其他新的產(chǎn)品，或者設(shè)備已經(jīng)超過質(zhì)保期，需要進(jìn)行一次全面的維護(hù)，以便檢測出設(shè)備可能的故障，盡量保證工藝設(shè)備的穩(wěn)定性。生物制藥工藝設(shè)備維護(hù)計(jì)劃表如表3。
表3 生物制藥工藝設(shè)備維護(hù)計(jì)劃表
5控制風(fēng)險(xiǎn)的措施與實(shí)施
5.1工藝設(shè)備的驗(yàn)證措施
依據(jù)上文制定的維護(hù)計(jì)劃方案，進(jìn)行一系列驗(yàn)證活動，對設(shè)備進(jìn)行全面的檢查和診斷，風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)逐一進(jìn)行排除，所有的驗(yàn)證措施，都應(yīng)經(jīng)過充分溝通，并以書面形式確定下來，驗(yàn)證措施的執(zhí)行以此為標(biāo)準(zhǔn)。工藝設(shè)備驗(yàn)證措施的實(shí)施，就是按照目標(biāo)運(yùn)行設(shè)備，跟蹤關(guān)鍵的指標(biāo)和參數(shù)，進(jìn)行過程控制，確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)識別的完成，風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)得到了有效的控制，確認(rèn)的結(jié)果以文字形式留存，以便后期查詢和追溯。如果沒有明確的驗(yàn)證措施，將無法及時(shí)發(fā)現(xiàn)設(shè)備潛在問題，難以達(dá)到設(shè)備維護(hù)的目標(biāo)。
5.2工藝設(shè)備的及時(shí)維修
工藝設(shè)備維修的及時(shí)性是指在設(shè)備出現(xiàn)故障或需要維護(hù)保養(yǎng)時(shí)，能夠及時(shí)進(jìn)行修復(fù)或維護(hù)的能力。使用部門將設(shè)備故障情況準(zhǔn)確詳細(xì)地報(bào)告給維修團(tuán)隊(duì)，包括設(shè)備類型、故障描述、可能故障的位置等信息，以便維修團(tuán)隊(duì)能夠快速了解問題。這樣維修人員可以迅速反應(yīng)并采取措施，避免故障進(jìn)一步擴(kuò)大。因此，工藝設(shè)備的維修，需要建立緊急的處理措施，有一個(gè)合理的維修響應(yīng)時(shí)間目標(biāo)，例如，在接到設(shè)備故障發(fā)生后的24小時(shí)內(nèi)，廠家就能派出技術(shù)人員去現(xiàn)場檢查與維修。企業(yè)也可以提前準(zhǔn)備一些備品配件，以便能及時(shí)更換已老化或者損壞的部件，減少不必要的停機(jī)，確保生產(chǎn)連續(xù)進(jìn)行。
5.3加強(qiáng)對工藝設(shè)備維護(hù)人員的培訓(xùn)
提供專業(yè)培訓(xùn)和技能提升機(jī)會，確保維護(hù)人員具備適當(dāng)?shù)闹R和技能，能夠正確操作和維護(hù)設(shè)備，預(yù)防故障的發(fā)生。生物制藥的工藝設(shè)備應(yīng)該建立起明確的操作規(guī)范Standard Operating Procedure(SOP），包括維護(hù)程序，使維護(hù)人員都能按照標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行操作。對于維護(hù)人員，還應(yīng)該進(jìn)行操作的培訓(xùn)，提高他們的操作熟練程度，加強(qiáng)他們的專業(yè)知識和技能水平，可以大大減少故障的發(fā)生。如果維護(hù)過程中缺乏標(biāo)準(zhǔn)的操作流程和規(guī)范，維護(hù)的質(zhì)量和效果無法得到保證，并且無法正確判斷設(shè)備問題的原因，和廠家工程師的溝通可能會出現(xiàn)偏差，廠家工程師也將很難采取合適的處理措施，所以，對工藝設(shè)備維護(hù)人員的培訓(xùn)是一個(gè)至關(guān)重要的措施。
6結(jié)語
六西格瑪是一種以減少浪費(fèi)和提高效率為目標(biāo)的管理方法，它在生物制藥工藝設(shè)備故障預(yù)防研究中可以發(fā)揮重要作用。通過運(yùn)用六西格瑪?shù)脑砗凸ぞ?，可以對工藝設(shè)備的性能進(jìn)行全面分析，采取合理的預(yù)防措施，減少故障率，提高設(shè)備的可靠性和生產(chǎn)效率。
